胰島素

胰島素的結構

不同種族動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素功能大體相同，成分稍有差異。圖中為人胰島素化學結構。

胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素(InsulinHuman)A鏈有11種21個胺基酸，B鏈有15種30個胺基酸，共16種51個胺基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵。

胰島素的性質

• 〖化學本質〗蛋白質

• 〖分子式〗C257H383N65O77S6

• 〖分子量〗5807.69

• 〖性狀〗白色或類白色的結晶粉末

• 〖熔點〗233℃（分解）

• 〖比旋度〗-64°±8°(C=2,0.003mol/LNaOH)

• 〖溶解性〗在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶；在礦酸（無機酸）或氫氧化鹼溶液中易溶

• 〖酸鹼性〗兩性，等電點pI5.35-5.45

胰島素的來源

胰島素是一種蛋白質類激素,體內胰島素是由胰島β細胞分泌的。在人體十二指腸旁邊，有一條長形的器官，叫做胰腺。在胰腺中散布著許許多多的細胞群，叫做胰島。胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的激動而分泌的一種蛋白質激素。

胰島素合成的控制基因在第11對染色體短臂上。基因正常則生成的胰島素結構是正常的；若基因突變則生成的胰島素結構是不正常的，為變異胰島素。在β細胞的細胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因區DNA向mRNA轉錄，mRNA從細胞核移向細胞漿的內質網，轉譯成由105個胺基酸殘基構成的前胰島素原。前胰島素原經過蛋白水解作用除其前肽，生成86個胺基酸組成的長肽鏈——胰島素原（Proinsulin）。胰島素原隨細胞漿中的微泡進入高爾基體，經蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三個精氨酸連接的鏈，斷鏈生成沒有作用的C肽，同時生成胰島素，分泌到B細胞外，進入血液循環中。未經過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素進入血液循環，胰島素原的生物活性僅有胰島素的5%。

胰島素半衰期為5－15分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為胺基酸而滅活。

胰島β細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐後血漿胰島素水平可增加5～10倍。體內胰島素的生物合成速度主要受以下因素影響：

（一）血漿葡萄糖濃度是影響胰島素分泌的最重要因素。口服或靜脈注射葡萄糖後，胰島素釋放呈兩相反應。早期快速相，門靜脈血漿中胰島素在2分鐘內即達到最高值，隨即迅速下降；延遲緩慢相，10分鐘後血漿胰島素水平又逐漸上升，一直延續1小時以上。早期快速相顯示葡萄糖促使儲存的胰島素釋放，延遲緩慢相顯示胰島素的合成和胰島素原轉變的胰島素。

（二）進食含蛋白質較多的食物後，血液中胺基酸濃度升高，胰島素分泌也增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激胰島素分泌的作用。

（三）進餐後胃腸道激素增加，可促進胰島素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激胰島素分泌。

（四）自由神經功能狀態可影響胰島素分泌。迷走神經興奮時促進胰島素分泌；交感神經興奮時則抑制胰島素分泌。

胰島素是與C肽以相等分子分泌進入血液的。臨床上使用胰島素治療的病人，血清中存在胰島素抗體，影響放射免疫方法測定血胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性胰島素分泌狀態。

胰島素有幾個品種

(一)按來源不同分類

1、動物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個胺基酸不同，牛胰島素中有3個胺基酸不同，因而易產生抗體。

2、半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。3、生物合成人胰島素：利用生物工程技術，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其胺基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。

(二)按藥效時間長短分類

1、超短效：注射後15分鐘起作用，高峰濃度1~2小時。

2、短效(速效)：注射後30分鐘起作用，高峰濃度2~4小時，持續5~8小時。

3、中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：注射後2~4小時起效，高峰濃度6~12小時，持續24~28小時。

4、長效(魚精蛋白鋅胰島素)：注射後4~6小時起效，高峰濃度4~20小時，持續24~36小時。

5、預混：即將短效與中效預先混合，可一次注射，且起效快(30分鐘)，持續時間長達16~20小時。市場有30%短效和70%中效預混，和短、中效各占50%的預混兩種。

胰島素的作用

*〖藥理作用〗

治療糖尿病、消耗性疾病。

*〖生理作用〗

胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。作用機理屬於受體酪氨酸激酶機制。

（一）調節糖代謝

胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，並抑製糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由於血液成份中改變(含有過量的葡萄糖),亦導致高血壓、冠心病和視網膜血管病等病變。胰島素降血糖是多方面作用的結果：

（１）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉運入細胞。

（２）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑製糖原分解。

（３）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙醯輔酶A，加快糖的有氧氧化。

（４）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑製糖異生。

（５）抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

（二）調節脂肪代謝

胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由於脂肪分解加強，生成大量酮體，出現酮症酸中毒。

（三）調節蛋白質代謝

胰島素一方面促進細胞對胺基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。腺垂體生長激素的促蛋白質合成作用，必須有胰島素的存在才能表現出來。因此，對於生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。

（四）其它功能

胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

影響胰島素分泌的因素

體內胰島素的分泌主要受以下因素影響：

(1)血糖濃度是影響胰島素分泌的最重要因素。口服或靜脈注射葡萄糖後，胰島素釋放呈兩相反應。早期快速相，門靜脈血漿中胰島素在2分鐘內即達到最高值，隨即迅速下降；延遲緩慢相，10分鐘後血漿胰島素水平又逐漸上升，一直延續1小時以上。早期快速相顯示葡萄糖促使儲存的胰島素釋放，延遲緩慢相顯示胰島素的合成和胰島素原轉變的胰島素。

(2)進食含蛋白質較多的食物後，血液中胺基酸濃度升高，胰島素分泌也增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激胰島素分泌的作用。

(3)進餐後胃腸道激素增加，可促進胰島素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激胰島素分泌。

(4)自由神經功能狀態可影響胰島素分泌。迷走神經興奮時促進胰島素分泌；交感神經興奮時則抑制胰島素分泌。

胰島素的發現

胰島素於1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現。1922年開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。至今用於臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結構最為相似，只有B鏈羧基端的一個胺基酸不同。80年代初已成功地運用遺傳工程技術由微生物大量生產人的胰島素，並已用於臨床。

1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部胺基酸序列，開闢了人類認識蛋白質分子化學結構的道路。1965年9月17日，中國科學家人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素，它是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質。稍後美國和聯邦德國的科學家也完成了類似的工作。70年代初期，英國和中國的科學家又成功地用X射線衍射方法測定了豬胰島素的立體結構。這些工作為深入研究胰島素分子結構與功能關係奠定了基礎。人們用化學全合成和半合成方法製備類似物，研究其結構改變對生物功能的影響；進行不同種屬胰島素的比較研究；研究異常胰島素分子病，即由於胰島素基因的突變使胰島素分子中個別胺基酸改變而產生的一種分子病。這些研究對於闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實際意義。

胰島細胞根據其分泌激素的功能分為以下幾種：

①B細胞(β細胞)，約占胰島細胞的60%～80%，分泌胰島素，胰島素可以降低血糖。

②A細胞(α細胞)，約占胰島細胞的24%～40%，分泌胰升糖素，胰升糖素作用同胰島素相反，可增高血糖。

③D細胞，約占胰島細胞總數的6%～15%，分泌生長激素抑制激素。

糖尿病患者，由於病毒感染、自身免疫、遺傳基因等各種發病因素，其病理生理主要是由於胰島素活性相對或絕對不足以及胰升糖素活性相對或絕對過多所致，也即B和A細胞雙邊激素功能障礙所致。胰島素依賴型糖尿病胰島素分泌細胞嚴重損害或完全缺如，內源性胰島素分泌極低，需用外源性胰島素治療。非胰島素依賴型糖尿病，胰島素分泌障礙較輕，基礎胰島素濃度正常或增高，而糖刺激後胰島素分泌則一般均較相應體重為低，即胰島素相對不足。

胰島素的分泌

胰島素在胰島B細胞中合成。胰島素合成的控制基因在第11對染色體短臂上。基因正常則生成的胰島素結構是正常的；若基因突變則生成的胰島素結構是不正常的，為變異胰島素。在B細胞的細胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因區DNA向mRNA轉錄，mRNA從細胞核移向細胞漿的內質網，轉譯成胺基酸相連的長肽——前胰島素原，前胰島素原經過蛋白水解作用除其前肽，生成胰島素原。胰島素原隨細胞漿中的微泡進入高爾基體，由86個胺基酸組成的長肽鏈——胰島素原在高爾基體中經蛋白酶水解生成胰島素及C肽，分泌到B細胞外，進入血液循環中。未經過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素進入血液循環，胰島素原的生物活性僅及胰島素的5%。

胰島素的分子量5700，由兩條胺基酸肽鏈組成。A鏈有21個胺基酸，B鏈有30個胺基酸。A-B鏈之間有兩處二硫鍵相連。胰島B細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐後血漿胰島素水平可增加5～10倍。胰島素的生物合成速度受血漿葡萄糖濃度的影響，當血糖濃度升高時，B細胞中胰島素原含量增加，胰島素合成加速。

胰島素是與C肽以相等分子分泌進入血液的。臨床上使用胰島素治療的病人，血清中存在胰島素抗體，影響放射免疫方法測定血胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性胰島素分泌狀態。

體內對抗胰島素的激素

體內對抗胰島素的激素主要有胰升糖素、腎上腺素及去甲腎上腺素、腎上腺皮質激素、生長激素等。它們都能使血糖升高。

(1)胰升糖素。由胰島α細胞分泌，在調節血糖濃度中對抗胰島素。胰升糖素的主要作用是迅速使肝臟中的糖元分解，促進肝臟葡萄糖的產生與輸出，

進入血液循環，以提高血糖水平。胰升糖素還能加強肝細胞攝入胺基酸，及因能促進肝外組織中的脂解作用，增加甘油輸入肝臟，提供了大量的糖異生原料而加強糖異生作用。胰升糖素與胰島素共同協調血糖水平的動態平衡。

進食碳水化合物時，產生大量葡萄糖，從而刺激胰島素的分泌，同時胰升糖素的分泌受到抑制，胰島素/胰升糖素比值明顯上升，此時肝臟從生成葡萄糖為主的組織轉變為將葡萄糖轉化為糖元而貯存糖元的器官。

飢餓時，血液中胰升糖素水平顯著上升而胰島素水平下降。糖異生及糖元分解加快，肝臟不斷地將葡萄糖輸送到血液中。同時由於胰島素水平降低，肌肉和脂肪組織利用葡萄糖的能力降低，主要是利用脂肪酸，從而節省了葡萄糖以保證大腦等組織有足夠的葡萄糖供應。

(2)腎上腺素及去甲腎上腺素。腎上腺素是腎上腺髓質分泌的，去甲腎上腺素是交感神經末梢的分泌物。當精神緊張或寒冷刺激使交感神經處在興奮狀態，腎上腺素及去甲腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進入肌肉及脂肪組織細胞，使血糖升高。

(3)生長激素及生長激素抑制激素。

①生長激素。由腦垂體前葉分泌，它能促進人的生長，且能調節體內的物質代謝。生長激素主要通過抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時促進肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。生長激素可促進脂肪分解，使血漿游離脂肪酸升高。飢餓時胰島素分泌減少，生長激素分泌增高，於是血中葡萄糖利用減少及脂肪利用增高，此時血漿中葡萄糖及游離脂肪酸含量上升。

②生長激素抑制激素。由胰島D細胞分泌。生長激素釋放抑制激素不僅抑制垂體生長激素的分泌，而且在生理情況下有抑制胰島素及胰升糖素分泌作用。但生長激素釋放抑制激素本身對肝葡萄糖的產生或循環中葡萄糖的利用均無直接作用。

(4)腎上腺糖皮質激素。腎上腺糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的(主要為皮質醇，即氫化可的松)，能促進肝外組織蛋白質分解，使胺基酸進入肝臟增多，又能誘導糖異生有關的各種關鍵酶的合成，因此促進糖異生，使血糖升高。

胰島素受體

胰島素在細胞水平的生物作用是通過與靶細胞膜上的特異受體結合而啟動的。胰島素受體為胰島素起作用的靶細胞膜上特定部位，僅可與胰島素或含有胰島素分子的胰島素原結合，具有高度的特異性，且分布非常廣泛。受體是一種糖蛋白，每個受體由α、β各兩個亞單位組成,並由各兩條亞基組成四聚體型受體。α亞單位穿過細胞膜，一端暴露在細胞膜表面，具有胰島素結合位點。β亞單位由細胞膜向胞漿延伸，是胰島素引發細胞膜與細胞內效應的功能單位。胰島素與亞單位結合後，β亞單位中酪氨酸激酶被激活，使受體磷酸化，產生介體，調節細胞內酶系統活性，控制物質代謝。並由各兩條亞基組成四聚體型受體。每種細胞與胰島素結合的程度取決於受體數目與親和力，此二者又受血漿胰島素濃度調節。當胰島素濃度增高時往往胰島素受體數下降，稱下降調節。如肥胖的非胰島素依賴型糖尿病人由於脂肪細胞膜上受體數下降，臨床上呈胰島素不敏感性，稱抵抗性。當肥胖的非胰島素依賴型糖尿病患者經飲食控制、體育鍛鍊後體重減輕時，脂肪細胞膜上胰島素受體數增多，與胰島素結合力加強而使血糖利用改善。此不僅是肥胖的非胰島素依賴型糖尿病的重要發病機制，也是治療中必須減肥的理論依據。

藥物簡介

insulin脊椎動物胰腺中蘭氏島（Yangerhans）的β細胞分泌的激素。1921年由F.G.Banting和C.H.Best所發現。insulin一名系由insula（島）而來。胰島素可用酸性乙醇從胰腺中提取。1926年J.J.Abel已分離出胰島素結晶，結晶中含有微量鋅。單體的分子量為5700，在中性溶液中可互相融合。F.Sanger就作為牛胰島素的蛋白質曾首次確定了其胺基酸的排列順序（1955）。胰島素的結構是，通過S—S鍵在兩處把A鏈（含有N末端以甘氨酸、C末端以天冬醯胺結束的21個胺基酸的殘基）和B鏈（由N末端為苯丙氨酸和C末端為丙氨酸的30個胺基酸殘基構成）連結起來的結構。在A鏈內含有一個二硫鍵（S—S）。牛、豬、羊、馬、鯨等動物的胰島素，鏈中特定部位的殘基並不相同，有種屬差異。胰島素由於化學合成的成功結構已經清楚。單獨的A鏈或B鏈並不具有活性，在—S—S—鍵正確地將兩鏈連結後才產生活性。在β細胞中最先合成的稱為胰島素原（proinsulin），它是由86個胺基酸殘基（是人的，而牛的為81個）組成的一條鏈的前身，在蛋白酶的作用下，去掉肽鏈的一部分便形成胰島素分子而分泌到血液中。胰島素的分泌受葡萄糖等的刺激。胰島素對物質代謝的調節起著重要作用。對葡萄糖之進入組織細胞、氧化以及由糖轉變成糖元和脂肪有促進作用，其結果可使血糖含量降低。此外，它還能使胺基酸進入細胞的速度加快，促進細胞內的蛋白質合成。據謂胰島素的作用是通過與靶細胞表面的受體進行特異的結合而發生的。但具體的作用機制還不清楚。胰島素可用於治療糖尿病，為了延長胰島素在體內的持續時間，可使用與魚精蛋白結合的魚精蛋白胰島素，或復與氯化鋅結合的魚精蛋白-鋅-胰島素。

俗稱:普通胰島素;胰激素;因蘇林;正規胰島素,短效胰島素,胰島素

類別：胰島素及其他影響血糖藥

簡介：

藥理作用

促進血循環中葡萄糖進入肝細胞、肌細胞、脂肪細胞及其他組織細胞合成糖原使血糖降低，促進脂肪及蛋白質的合成。

適應症

主要用於糖尿病，特別是胰島素依賴型糖尿病：1.重型、消瘦、營養不良者；2.輕、中型經飲食和口服降血糖藥治療無效者；3.合併嚴重代謝紊亂（如酮症酸中毒、高滲性昏迷或乳酸酸中毒）、重度感染、消耗性疾病（如肺結核、肝硬變）和進行性視網膜、腎、神經等病變以及急性心肌梗塞、腦血管意外者；4.合併妊娠、分娩及大手術者。也可用於糾正細胞內缺鉀。

用量用法

一般為皮下注射，１日３～４次。早餐前的１次用量最多。午餐前次之，晚餐前又次之，夜宵前用量最少。有時肌注。靜注只有在急症時（如糖尿病性昏迷）才用。因病人的胰島素需要量受飲食熱量和成分、病情輕重和穩定性、體型胖瘦、體力活動強度、胰島素抗體和受體的數目和親和力等因素影響，使用劑量應個體化。可按病人尿糖多少確定劑量，一般２４小時尿中每２～４ｇ糖需注射１個單位。中型糖尿病人，每日需要量約為５～４０單位，於每次餐前３０分鐘注射（以免給藥後發生血糖過低症）。較重病人用量在４０單位以上。對糖尿病性昏迷，用量在１００單位左右，與葡萄糖（５０～１００ｇ）一同靜脈注射。此外，小量（５～１０單位）尚可用於營養不良、消瘦、頑固性妊娠嘔吐、肝硬變初期（同時注射葡萄糖）。

注意事項

1.胰島素過量可使血糖過低。其症狀視血糖降低的程度和速度而定，可出現飢餓感、精神不安、脈搏加快、瞳孔散大、焦慮、頭暈、共濟失調、震顫、昏迷，甚至驚厥。必須及時給予食用糖類。出現低血糖休克時，靜注５０％葡萄糖溶液５０ｍｌ。必要時，再靜滴５％葡萄糖液。注意必須將低血糖性昏迷與嚴重酮體血症相鑑別。有時在低血糖後可出現反跳性高血糖，即Ｓｏｍｏｇｙｉ反應。若睡前尿糖陰性，而次晨尿糖強陽性，參考使用胰島素劑量，應想到夜間可能有低血糖症，此時應試行減少胰島素劑量，切勿再加大胰島素劑量。2.為了防止血糖突然下降，來不及呼救而失去知覺，應給每一病人隨身記有病情及用胰島素情況的卡片，以便不失時機及時搶救處理。3.注射部位可有皮膚發紅、皮下結節和皮下脂肪萎縮等局部反應。故需經常更換注射部位。4.少數可發生蕁麻疹等，偶有過敏性休克（可用腎上腺素搶救）。5.極少數病人可產生胰島素耐受性：即在沒有酮症酸中毒的情況下，每日胰島素需用量高於２００單位。其主要原因可能為感染、使用皮質激素或體內存在有胰島素抗體，能和胰島素結合。此時可更換用不同動物種屬的製劑或加服口服降血糖藥。6.低血糖、肝硬變、溶血性黃疸、胰腺炎、腎炎等病人忌用。7.注射液中多含有防腐劑，一般不宜用於靜注。靜注宜用針劑安瓿胰島素製劑。

胰島素的主要生理作用是調節代謝過程。對糖代謝：促進組織細胞對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原合成，抑製糖異生，使血糖降低；對脂肪代謝；促進脂肪酸合成和脂肪貯存，減少脂肪分解；對蛋白質；促進胺基酸進入細胞，促進蛋白質合成的各個環節以增加蛋白質合成。總的作用是促進合成代謝。

胰島素的存放方法

胰島素須保存在10℃以下的冷藏器內，在2℃~8℃溫度的冰箱中可保持活性不變2~3年，即使已部分抽吸使用的胰島素也是如此。使用時，溫度不超過30℃和大於2℃的地方均可，但必須避開陽光，以防失效。

正在使用中的胰島素，只要放在室內陰涼處就可以了。開瓶使用中的瓶裝胰島素可以放在冰箱的冷藏室中，保存約3個月。使用中的胰島素筆芯不要和胰島素筆一起放回冷藏室中，可隨身攜帶保存4周。

混濁型胰島素若是被震搖幾個小時或是沒有適當保存時便可能會形成團塊，這時胰島素就應該丟棄。