血癌

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认识血癌

一、背景：

白血病（Leukemia）俗称血癌，根据行政院卫生署九十四年的统计，为台湾男性与女性癌症死因皆为第十位。白血病的成因是多重的，包括：基因突变（如唐氏症）、暴露于有放射线污染的环境（如车诺比尔核爆意外）、病毒感染（如日本几种的HTLV－I病毒）、化学物品的刺激，以及体质的因素（癌基因的表现型）等。白血病又可分为急性及慢性两种，其成因及临床表现皆不相同。

二、症状：

急性白血病的症状常以贫血、发烧及出血倾向来表现。约有四成的病人会出现身体多处皮肤的紫斑、点状出血或牙龈出血。经血不止或拔牙后流血不止，经送医后发现有白血病者亦不在少数。但共通性及最早期的症状可能是全身倦怠。淋巴球性白血病会出现颈部淋巴腺肿大或脾脏肿大；儿童则易有骨痛，腿骨或胸骨的疼痛。

约有一半的病人是在常规的血液检查后才发现有不正常且不成熟的白血球，经转介至专科医师处才被诊断为白血病。白血球数目过多加上不成熟的血芽细胞，是诊断白血病最早且最有力的证据。

老年人的症状，一般说来与年轻者并无不同，但少数病例会出现泛血球贫血症，也就是说所有的红血球、白血球及血小板都显著地减少。此时很容易并发败血症（细菌感染）以及严重出血。

三、诊断：

最简单的诊断方法就是周边血液抹片的显微镜检查。但是因为需与其它疾病做鉴别诊断，所以髋骨或胸骨柄的骨髓穿刺检查是绝对必要的。骨髓抹片经由多种的特殊染色或单株抗体的处理即可分别许多亚型的白血病，如淋巴球性、单核球性或骨髓性白血病等。又可分别是属于急性或是慢性白血病。这些资料及最后的诊断将影响医师决定治疗的方向以及药物的选择。

另外染色体的测定，分子生物学检查，如基因重组都可以做为评估预后的参考。小儿白血病以及部份高危险群的成人仍需加做脊髓穿刺以加强中枢神经系统的监视。

四、治疗：

白血病的治疗，依急性或慢性白血病以及淋巴球或骨髓性（非淋巴球性）白血病，而有不同的治疗方式。一般而言，都是以化学治疗（抗癌药）为主。

治疗的第一步骤称之为诱导性化学治疗，目的在杀死不正常的血癌细胞以达成完全缓解，故称之为“缓解性治疗”。等病患达成初步的完全缓解后（一般需时三十天），接著进行第二步骤的加强性治疗，或称“实质性强化治疗”，其目的在清除残馀的癌细胞。最后有些病例或许需要做二年的“维持性治疗”。

以小孩的急性淋巴球性白血病来讲，医师常选用oncovin,adria-mycin及类固醇，做为第一线的缓解性治疗。每周注射一次，约注射四次。随后做第二次骨髓检查，检查骨髓的造血功能是否正常，有无残存的癌细胞等等。接著依病情需要改用L-asparaginase及Cyclophosphamide做早期的加强治疗。同时为了防止少数癌细胞流窜到身上不易侦测的中枢神经系统躲藏，通常医师会建议做头颅的钴六十放射治疗或做脊髓腔内注射抗癌药物，以杜绝尔后复发的机会。为了提高长期的存活率起见，医师会鼓励病患在门诊做为期两年的维持性治疗。

急性骨髓性的白血病的治疗则稍有不同，因细胞特性的差异，所使用的化学治疗也有相当的差别性。一般标准方式是使用Ara-c注射七天，加上Idarubicin或Daunomycin三天。达到完全缓解后可选择高剂量的强化治疗二次，或是直接接受异体骨髓移植。

以骨髓移植而言，年龄低于四十岁的成功率较高。年龄太老则不建议做骨髓移植。骨髓移植以兄弟姊妹且人类组织抗原（HＬA）配对相同（合）者最好。若无亲属配合者，可以考虑登记慈济功德会所赞助的骨髓捐赠库以寻找相配对的HＬA。但非亲属捐赠的骨髓移植成功率，略逊于亲属的移植。另类治疗则包括维甲酸，三氧化二砷的诱导治疗，以及低剂量的化学治疗。干扰素及单株抗体的治疗也将是未来的重点。

五、预后：

小儿白血病（以急性淋巴球性白血病为例）的成功率很高，十年存活率可在七成以上，可以说许多病例已被治愈。所以小儿白血病，以化学治疗为主，倘有复发者再进行骨髓移植。

成人的急性白血病的预后则稍差些。诱导性治疗的完全缓解成功率约六至七成，而化学治疗的三年以上存活率约三成，自体骨髓移植的五年存活率为三成半至四成。最好的成绩是异体（亲属）的骨髓移植，五年以上的存活率为五成多。 多数病例的死因是血癌复发或死于排斥现象，或移植物对宿主的反应。然而更多的病患死于治疗中的合并症，如败血病及致命性的颅内出血或肠胃道出血。急性白血病若不治疗则仅能活存数月之久。慢性白血病以淋巴球性最好，可存活七、八年。 慢性骨髓性白血病则约三至五年，若不施行骨髓移植，将转为急性危象，则无法长期存活。干扰素的治疗对慢性白血病的疗效已被证实，是很好的辅助性治疗。

六、高危险因子及预防：

高危险因子包括家族中有数位成员罹患白血病、唐氏症候群、神经纤维瘤症、ataxiatelangiectasia、HTLV-I病毒感染，曾接受过甲基类化学药物治疗者（如何杰金氏淋巴瘤的化学治疗），以及被证实有不正常的染色体或抑癌基因缺损者，皆比常人高出许多倍的血癌致病机率。

辐射线污染的受害者更需定期做血液的常规检查。骨髓造血不良症目前已有增多的趋势，且平均三年内有二、三成病患将转变为急性非淋巴性白血病。维甲酸衍生物，维生素B6有促进分化及减少血癌细胞不正常增生，已得到部份学者的认同；惟需更多的资料及研究加以证实。有白血球或其它血球数目增加或减少，且原因不明者，应到血液专科门诊做进一步的检查。

生成与分类

血癌，泛指为血液细胞之恶性肿瘤。根据血液细胞的分类，血癌分为两大类：骨髓性血液恶性肿瘤及淋巴性血液恶性肿瘤。本期将先行介绍骨髓性血液恶性肿瘤。

一、正常血液之生成及分化

尽管血液细胞的种类及功能包罗万象，但所有血液细胞均源自一种位于骨髓中的干细胞。此干细胞经各种基因调控及激素之刺激，分化成各种功能及型态各异的血液细胞。其中分化过程包含两大类：骨髓性血球（myeloid）及淋巴性血球（lymphoid），前者最终分化成中性球、单核球、嗜红性球、红血球及血小板，而后者则分化成各种成熟之淋巴球。正常人的骨髓包含了所有成熟阶段的血球，但周边血液则仅有数种成熟的细胞，如果血液恶性疾病源自于myeloid系列，则称之为骨髓性血液恶性肿瘤；但如果源自于lymphoid系列，则为淋巴性血液恶性肿瘤。如果发生癌变的时期非常早，则癌细胞可能兼有myeloid及lymphoid两种特性，此时我们称之为“来源歧异不明”的白血病（acute leukemia of ambiguous lineage）。

二、骨髓性血液恶性肿瘤之分类

依据临床症状，疾病进行速度及病因，我把此大类血液恶性肿瘤分为三大项：急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），骨髓化生不良症候群（Myelodysplastic syndrome又称为前白血病 pre-leukemia，或是亚急性白血病sub-acute leukemia）及慢性骨髓性增生疾病（chronic Myeloproliferative disease）。

慢性骨髓性增生疾病

慢性骨髓性增生疾病（chronic Myeloproliferative diseases）：在WHO分類中，此大類之疾病分為慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）及其他非CML之慢性骨髓增生疾病。

慢性骨髓性白血病(CML)：定義上，此病均含有BCR及ABL之基因融合，而且此融合基因之存在與致病有絕對關連。此病之發生率不高，在台灣每年不到200例新病例，全世界每年每10萬人約有1-1.5例新病例。臨床上，病人多沒有明顯自覺症狀，有20-40%之病人甚至是抽血時才發現此病，大多病人以體重減輕、疲倦等非特異性症狀來表現。典型之血液相是白血球及血小板過多，有些微貧血，白血球之分類涵蓋各個時期，例如有個病人之白血球總數為 215,720/微升, 血小板總數為 719,000/微升, 血紅素12.0 g/dL, 芽細胞1%, 前骨髓白血球(Promyelocyte) 12.75%, 骨髓白血球 (Myelocyte) 22.75%, 晚幼粒細胞 (Metamyelocyte) 8%, 帶狀中性球 (Band) 12.5%， 分葉中性球(Segment) 34.25%， 嗜紅性白血球 (Eosinophil) 3.75%， 嗜鹼性白血球 (Basophil) 3.5%， 單核球(Monocyte) 0.75%， 淋巴球 (Lymphocyte) 0.75%， 有核紅血球 (Normoblast) 1/400 白血球合併脾臟腫大。這種情況下診斷為慢性骨髓性白血病大概錯不了，但是仍需染色體之分析確認有9及22對之轉位或是BCR及ABL之融合才能下最後診斷。

臨床上依嚴重程度分為三期：慢性期、加速期及芽細胞期。病人若無治療，必定ㄧ直往嚴重期別進展。以前病人使用干擾素及低劑量化療以延長病程，痊癒比率極微。病人一般痊癒之途徑是異體幹細胞移植。但在2002年底，美國食品藥物管理局核准Imatinib (Gleevec)上市後，徹底改變了此病之治療方式、預後與病人之命運。那是一種小分子，可以穿透至細胞內，於細胞中去抑制BCR-ABL融合基因之功能，使得癌細胞無法生存、達到抑制病情的效果。根據2006年之文獻報告，在服用此葯追蹤5年之結果顯示，服用此葯ㄧ年後，超過90%之病人可以達血液相之完全正常化，約70%的病人可達到異常染色體之完全消失，而且副作用極微。更有甚者，運用精密之分子生物學技術，可以精確地追蹤疾病細胞之疾病細胞之殘餘量，有這樣精準之追蹤及有效之治療，目前Imatinib已成為CML治療上之第一線選擇。以前之造血幹細胞移植目前傾向於保留於疾病無法以藥物控制之病人。Imatinib之神效也驗証了標靶治療之神奇，藉由針對抑制疾病細胞特有之基因缺陷，來達到高效果且低副作用之目的，是目前醫學上追求之主流。病人ㄧ開始之血液相呈現高白血球數，且分類中不成熟到成熟的各類細胞均有，特別是有較高比例之嗜鹼性白血球（Basophils），病人常有脾臟腫大。

非CML之慢性骨髓性增生疾病：此類共有6項，但鑑於發生率及臨床之應用性，我將只介紹三項：多血症（Polycythemia vera）、原發性血小板過多症（Essential thrombocythemia）及原發性骨髓纖維化（Idiopathic myelofibrosis）。總之在臨床上，顧名思義，是某些系列之血球過度且不受生理調控地增長而過多，就會形成這類的疾病。當紅血球及血小板太多時，產生的直接後果是血流變得不順暢，因而人容易倦怠，且有重要器官血流不足的問題，最嚴重的是中風或腹腔血管梗塞或心肌梗塞。身體表現上，可能有脾及肝臟腫大。以前，此類疾病之診斷常靠排除其他特異疾病來達成，但在2005年後科學家們發現，JAK2基因突變發生於超過95%之多血症，及約50%之原發性血小板過多症及原發性骨髓纖維化，此項發現為這類疾病之分類及病理機轉之探討帶來一大契機，顯然地，這類疾病必有某些共通的致病原因，且與JAK2基因突變息息相關。治療上，多血症的病人，可以以放血方式來維持一個合理之紅血球數目，放血可以消耗掉體內之鐵質，使得「巧婦難為無米之炊」，而使紅血球暫時高不起來。對原發性血小板過多的病人，可以口服藥物來降低血小板數目，目前有hydroxyurea及anagrelide兩種，前者是一種化療藥物，有人會擔心其在年輕病人之長期之致癌副作用，而後者是目前比較沒有這方面的疑慮。至於骨髓纖維化的病人，能作的比較少，處理上比較麻煩，大抵上，對老人家施與支持性療法例如輸血，感染控制等，對年輕人予以高劑量化療並施予造血幹細胞移植。