肝癌

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認識肝癌

一、背景：

肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是全世界最常見的癌症之一。依據行政院衛生署統計，民國九十六年在台灣地區有5,650位男性及2,159位女性死於肝癌，它是國人男性癌症死因的第一位，女性癌症死因的第二位。

慢性Ｂ型肝炎及Ｃ型肝炎病毒的感染是肝癌發生的最重要原因，此外，環境中的化學致癌物質(如食用被黃鞠毒素污染的穀物)、飲酒過量，以及男女兩性荷爾蒙的差異，都可能扮演著重要的角色。

二、症狀：

肝癌在早期是沒有症狀的，一旦出現症狀，則有右上腹疼痛、肝臟腫大、倦怠、厭食、體重減輕、黃疸等等。

三、診斷：

以往一般從症狀出現到死亡平均只有三至六個月，因此早期診斷，早期治療，才可以延長肝癌患者的存活率。目前早期發現肝癌已非難事，針對肝癌之高危險群定期檢驗血中之甲型胎兒蛋白及腹部超音波檢查，可以發現3公分以下之小型肝癌。

約有1/3的小型肝癌患者血清中甲型胎兒蛋白正常，也有少數肝癌或因位置關係，或因肝癌與正常肝組織之回音相同而超音波不易偵測，因此二者缺一不可。電腦斷層檢查及核磁共振檢查對小型肝癌之偵測失誤率較大，而且昂貴、費時，因此不適合作為第一線檢查，但可作為輔助診斷的工具。

多久檢查一次，才能發現越小的肝癌？目前超音波的解析力大約在一公分左右。根據台大醫院許金川教授等對肝癌生長速度之研究，肝癌體積加倍時間的中位數是112天，最快是29天。以29天換算，肝癌由1公分長到3公分最快者為四至六個月。因此，如果前次檢查腫瘤不到1公分而看不出來，四至六個月後，肝癌之大小仍在3公分以下。血管攝影應保留於栓塞治療或手術前評估之用。沒有一種檢查可以百分之百檢查出所有的肝癌，因此在治療前，尤其是手術前一定要多項檢查一起診斷。

目前對於高危險群建議每四至六個月做一次超音波檢查，對於年輕(四十歲以下)，而肝指數正常或只是輕微變化且經證實尚無肝硬化之Ｂ型或Ｃ型肝炎患者，大概可以一年做一次超音波掃瞄即可。

四、治療及預後：

目前3公分以下之肝癌的治療比較有選擇性，預後也比較好。治療肝癌最佳之道在於Ｂ型肝炎或Ｃ型肝炎感染之預防。對於高危險群定期的甲型胎兒蛋白及腹部超音波掃瞄是必要的。

小型肝癌之治療仍以手術切除預後較佳，十年存活率約50%。但如為多發性或肝機能不佳，可用肝動脈栓塞術治療。如肝癌小於3公分且數目在三個以下，以超音波指引行酒精注射也是另一個替代方法。小型肝癌治療後存活率仍然不理想的主要原因是肝癌容易再發，其次為患者大多合併肝硬化，可能因肝衰竭或食道靜脈瘤破裂而死。

整體而言，肝癌之早期發現至少有1/3的病人幾乎可達痊癒之效果，1/3可以延長生命，其餘1/3可能無實質上的益處。

五、高危險因子及預防：

日常生活上也要避免飲酒過量、濫用藥物以及可能被化學致癌物污染的食物，以免加重肝臟的負擔。

高危險群包括：

• 1.肝硬化病人。
• 2.一及二等親中有肝癌家族史者。
• 3.慢性B型、C型肝炎患者。
• 4.B型肝炎帶原者。

肝癌的現況、成因與危險因子

肝細胞癌，簡稱肝癌，為台灣最常見的癌症之一，同時全世界各類癌症的發生率和死亡率統計上，肝癌也始終名列前茅。根據統計，每年全世界約有100萬人罹患肝癌，50至100萬人因肝癌而死亡，以發生地區而言，肝癌較好發於開發中國家，主要集中在東亞和非洲，好發比例男性較女性多，約為4比1。

根據衛生署國民健康局統計，台灣地區肝癌的發生率為每10萬人有74.3人罹患肝癌，肝癌更是所有因癌症死亡的首要病因，每年約有3700位患者因罹患肝癌而往生，因此，了解肝癌的現況、成因和危險因子，做為早期診斷和追蹤是非常重要的。造成肝癌的原因主要分為二大類：

（1）化學致癌物質

這些物質包括男性荷爾蒙、女性荷爾蒙、酒精、一般環境污染物如四氯化碳、DDT、戴歐辛等等，另外特別一提的是儲藏的穀類因被黃麴黴菌污染而產生的黃麴毒素，經長期服用後，亦是造成肝癌的重要原因之一。

（2）肝炎

根據流行病學和動物實驗的研究，已確定慢性B型肝炎和C型肝炎病毒的感染是形成肝癌最重要的危險因子，畢斯理發現，B型肝炎陽性帶原者，罹患肝癌的機會比陰性者高98倍，同時學者發現在台灣地區肝癌的發生率在一般群眾每10萬有10-30患者，但是男性B型肝炎患者則增加至每10萬人口有200-812例，若病患不幸發展至肝硬化的階段，則年發生率增加至1000-5000例，因此如何避免和減少肝炎病毒的感染和治療肝炎是一個很重要的公共衛生議題。

造成肝癌的原因很複雜，它通常是多種因子共同作用造成的，肝細胞長期暴露於化學致癌物質或被肝炎病毒的感染，增加了肝細胞的基因突變的可能性，隨著慢性肝炎持續時間和嚴重程度的增加，造成肝細胞癌化的機會和比例也增加。由於了解到肝炎病毒、環境污染物如黃麴毒素和酒精為造成肝癌的成因，因此如何避免感染減少食物污染物質，是減少肝癌發生率的根本辦法，已被感染者應定期利用肝臟超音波和血中甲型胎兒蛋白檢查，以期早期診斷早期治療。

肝癌的治療

近10年來，肝細胞癌之治療，不管是手術或非手術治療都有顯著的進步，雖然手術切除是標準的治療，但非手術局部治療之開發及臨床經驗，目前也已經是大多學者認同的治療。其治療方法的選擇是根據病患的肝臟功能及腫瘤部位、大小和醫院設備及醫師熟悉的方法。

治療前的評估

肝細胞癌患者70-90%倂有肝硬化，不少小型肝細胞癌患者之所以無法治療即是因為肝功能不佳(肝臟移植除外)。依據腫瘤位置、數目不同，也會有不同治療之選擇。有時需要合併兩種以上非手術治療才能處理所有懷疑的腫瘤，特別是部分患者因影像學檢查結果而暫時不敢建議手術切除。再者非手術治療的進步，目前已經能用治癒性療法的角度看待，但治療前的評估也應更趨於嚴謹，尤其是小型肝癌(小於3公分)。

首先要評估病患，需針對肝臟機能及腫瘤現況做完整評估，肝臟機能檢查在血液檢查項目一般有血小板及凝血功能，全項肝生化檢查(AST、ALT、Bilirubin、Albumin、ALP、rGT)，另外，綠靛基質氯化物(IndocyanineGreen，簡稱ICG)是一種色素，不經肝臟分解、改造，而由膽管排除，故原始應用在計算肝臟的血流量。一般以判讀ICG注射15分鐘後的血清濃度百分比(ICGat15min，ICG15)，或其最大排除速率(ICG-Rmax)來評估肝臟的功能。

肝臟剩餘功能評估

對於所有肝硬化的病人，都應評估肝臟剩餘功能如何。無肝硬化的肝癌患者，正常的肝臟組織會增生，來彌補因腫瘤而受損的部份。然而，肝硬化的病人，肝臟再生的能力降低，一般血清檢查中，膽紅素、白蛋白及凝血時間等項目，可以分辨少數肝硬化嚴重的病人。

日本的學者認為對於慢性肝病的病人，肝切除手術應在病人的膽紅素低2.0mg/dL，無腹水或腹水已被控制的情況下施行較為安全，並且應以15分鐘時ICG的滯留率來決定切除體積及範圍。如果血小板少於40,000/mm，則應考慮在肝切除之前，先予以脾臟切除。

影像學檢查

• 1.超音波：80%的肝癌可被超音波偵測到，大部份2公分以上的腫瘤可被偵測到，也可用來診斷門脈高壓、肝靜脈、肝門靜脈血栓及侵犯情形。

• 2.電腦斷層掃描：1至3公分大的肝細胞癌，有80%可被電腦斷層掃描檢查到，電腦斷層掃描對於淋巴節及腹膜轉移的診斷率並不好。電腦斷層動脈門脈攝影的診斷率，對於一公分左右大小的腫瘤為94%，對於周圍子結節的診斷率為38%。

• 3.磁振攝影：磁振攝影比電腦斷層攝影昂貴許多，且需要較長的操作時間，比起電腦斷層攝影，磁振攝影對於腫瘤包膜、腫瘤範圍及門靜脈侵犯的診斷率較高。

• 4.肝動脈血管攝影：不僅可以確定肝臟血管的解剖位置，也可以推測一些電腦斷層攝影所無法檢查到的高血流性小腫瘤。對於肝門靜脈系統有無被腫瘤所侵犯，可經由上腸繫膜動脈攝影的靜脈期來檢查。

肝癌之手術治療

• 1.肝癌手術之適應症

包括：痊癒及根治；預防腫瘤體積太大壓迫；進行性黃疸肝機能失常及劇痛等緩合治療；出血；預防破裂；功能性腫瘤；診斷需要及哥除部分腫瘤，以利其他非切除式治療等。

• 2.肝切除之禁忌症

合併內科疾病，像心臟衰竭、心肌缺血、慢性肺病、腎臟衰竭的病人，不適合接受肝切除手術。年齡並不會影響肝切除手術的存活率，也不應因年齡的因素而不做肝切除手術。肝硬化病人對切除手術的耐受度，在臨床上最好的指標是Child-Pugh分級。大部分的外科醫師同意C級肝硬化的病人極少適合切除手術，除非可保留足夠的肝臟剩餘功能。

• 3.術後及術前治療

低血糖及低蛋白常見於大體積肝切除後，通常於術後早期發生，須小心治療及防範。一般而言，正常肝臟可以忍受80%的肝切除。肝衰竭是肝硬化的肝切除最常見的併發症，故手術以前的肝機能及肝預備能的評估非常重要。肝再生因病人年齡、是否有肝硬化及其嚴重度不同而異。術後有大量腹水時更須小心，除給予」限鹽及限水」治療以外，必須給予廣泛性抗生素。肝硬化合併肝癌的肝切除最常見的併發症是術後肝衰竭及出血，肝硬化會造成肝功能異常、肝預備能及凝血因子不足，勉強肝葉切除，會導致肝衰竭或出血致死。

• 4.肝移植

以肝臟移植治療肝癌，已逐漸被接受；因為肝硬化合併肝癌的肝切除率較低，手術併發症較高，而且術後又容易復發，故應認真思考肝全切除及肝移植的適應性。如果捐肝來源不成問題，肝全切除及肝移植，應列入外科治療肝癌的考量，但應依Milan準則：腫瘤小於5公分，腫瘤個數小於3顆，沒有大血管侵犯。局部病灶、中度及重度肝機能不全者，應將肝移植列為優先治療方法。由於台灣社會屍肝來源不多，活體肝移植乃為部分病人所需要，符合準則的病患，接受活體肝移植有非常好之預後。

肝癌之非手術治療

• 1.局部治療法

外科手術切除及肝臟移植手術仍是治療肝細胞癌最重要且最有效的方法，但仍有部分病人不適合或不願意接受手術治療，因此必須選擇一些較低侵襲性的方法。主要包括經皮酒精注射療法、微波凝固療法、射頻電熱消除療法(RFA)；此外尚有雷射光凝固療法、醋酸注射、OK-432注射等。

腫瘤數目3個以內較適宜。由於局部治療，每次腫瘤壞死之組織有限，且需重複施行，因此體積太大或數目太多均不大適宜。在肝機能不良不適宜手術切除或腫瘤位於深處不宜開刀或病人不願意接受手術治療時，以往局部治療是另外一種可替代的治療方法。

副作用、併發症及禁忌：因為可能有偵測不到之腫瘤存在，無法達到治療效果。此外，無法控制之腹水、明顯出血傾向及嚴重肝功能異常也不適宜。最近一項酒精注射治療與手術切除之前瞻性隨機對照研究則發現，對於小型肝癌，於治療後平均追蹤37個月，兩者治療效果相當。

• 2.肝動脈栓塞

肝臟營養是由肝動脈及門靜脈二條血管供應，兩者血流量大約1比3。雖然在微小而分化良好的肝細胞癌腫瘤主要是由門靜脈供應營養，但經長大、分化不好的腫瘤組織主要均由肝動脈供應。將營養肝腫瘤的肝動脈或主要血管予以阻塞可以使腫瘤產生缺血性壞死，使腫瘤變小或消失。此外在做栓塞時，大多會加入抗癌化學藥劑(如adriamycin、cisplatin)，可以達到較好的效果。目前除了手術切除，栓塞是治療肝癌之主要選擇之一，尤其在腫瘤位置不佳不適合手術切除之病例，可考慮栓塞治療。

栓塞的禁忌及副作用：肝機能過於不良，或有出血傾向的病人，必要時可輸血小板及血漿以減少出血機會。若門靜脈主幹有腫瘤栓塞則不能施行肝動脈栓塞，以免造成肝衰竭。長期又嚴謹的追蹤研究顯示肝動脈栓塞可以延長存活，因此無法手術患者都應考慮肝動脈栓塞之可能性。栓塞後病人大都會有發燒、右上腹痛、噁心或嘔吐等副作用，特別是大型腫瘤或多發性腫瘤接受較大範圍栓塞。一般在一至二禮拜內會消失。如持續發燒，應考慮是否有續發性細菌感染，甚至於形成肝膿瘍，應再仔細檢查。

• 3.化學治療及其他藥物治療

以往肝細胞癌化學治療效果不佳，尤其對小型肝癌而言可能未見其效果，反而只見其副作用，近年來的努力已有可接受之成績。目前較偏重於大型或多發行肝癌之嘗試，對部分患者有症狀緩解及腫瘤縮小之成果，如Gemcitabine、flutamide、cisplatine，被證明為可嘗試之治療。

分子治療的可行性也有探討，研究指出肝細胞癌少有HER-2/neu致癌基因之過度表現，因此抗HER-2/neu在肝細胞癌治療之角色不大。但賽得膠囊治療肝細胞癌則被認為是有希望的治療，作用機轉是血管增生抑制劑。

• 4.放射線治療

無法手術切除之肝細胞癌也可以考慮放射線治療，配合肝動脈栓塞有相當不錯的存活率改善。但放射線治療有可能增加肝內或肝外之腫瘤轉移，因此放射線治療成功後需考量新病灶之出現及治療。

結語

在眾多治療方式中要如何選擇是很難有共通的原則，但是非手術治療仍然有些原則可以遵循。在評估肝機能及腫瘤狀態適合治療後可以考慮以下條件：

• 1.腫瘤數目大於3，應以肝動脈栓塞為優先考慮
• 2.若有腹水或出血傾向，原則上避免超音波引導局部治療
• 3.接近肝臟表面腫瘤有盡量避免超音波引導局部治療
• 4.若腫瘤無法以超音波檢出則無法利用超音波引導局部治療
• 5.若門靜脈主幹有腫瘤栓塞則表示肝細胞癌已經擴散，應考慮全身性療法
• 6.若已經有遠處轉移應考慮全身性療法