肝癌

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认识肝癌

一、背景：

肝细胞癌（以下简称肝癌）是全世界最常见的癌症之一。依据行政院卫生署统计，民国九十六年在台湾地区有5,650位男性及2,159位女性死于肝癌，它是国人男性癌症死因的第一位，女性癌症死因的第二位。

慢性Ｂ型肝炎及Ｃ型肝炎病毒的感染是肝癌发生的最重要原因，此外，环境中的化学致癌物质(如食用被黄鞠毒素污染的谷物)、饮酒过量，以及男女两性荷尔蒙的差异，都可能扮演着重要的角色。

二、症状：

肝癌在早期是没有症状的，一旦出现症状，则有右上腹疼痛、肝脏肿大、倦怠、厌食、体重减轻、黄疸等等。

三、诊断：

以往一般从症状出现到死亡平均只有三至六个月，因此早期诊断，早期治疗，才可以延长肝癌患者的存活率。目前早期发现肝癌已非难事，针对肝癌之高危险群定期检验血中之甲型胎儿蛋白及腹部超音波检查，可以发现3公分以下之小型肝癌。

约有1/3的小型肝癌患者血清中甲型胎儿蛋白正常，也有少数肝癌或因位置关系，或因肝癌与正常肝组织之回音相同而超音波不易侦测，因此二者缺一不可。电脑断层检查及核磁共振检查对小型肝癌之侦测失误率较大，而且昂贵、费时，因此不适合作为第一线检查，但可作为辅助诊断的工具。

多久检查一次，才能发现越小的肝癌？目前超音波的解析力大约在一公分左右。根据台大医院许金川教授等对肝癌生长速度之研究，肝癌体积加倍时间的中位数是112天，最快是29天。以29天换算，肝癌由1公分长到3公分最快者为四至六个月。因此，如果前次检查肿瘤不到1公分而看不出来，四至六个月后，肝癌之大小仍在3公分以下。血管摄影应保留于栓塞治疗或手术前评估之用。没有一种检查可以百分之百检查出所有的肝癌，因此在治疗前，尤其是手术前一定要多项检查一起诊断。

目前对于高危险群建议每四至六个月做一次超音波检查，对于年轻(四十岁以下)，而肝指数正常或只是轻微变化且经证实尚无肝硬化之Ｂ型或Ｃ型肝炎患者，大概可以一年做一次超音波扫描即可。

四、治疗及预后：

目前3公分以下之肝癌的治疗比较有选择性，预后也比较好。治疗肝癌最佳之道在于Ｂ型肝炎或Ｃ型肝炎感染之预防。对于高危险群定期的甲型胎儿蛋白及腹部超音波扫描是必要的。

小型肝癌之治疗仍以手术切除预后较佳，十年存活率约50%。但如为多发性或肝机能不佳，可用肝动脉栓塞术治疗。如肝癌小于3公分且数目在三个以下，以超音波指引行酒精注射也是另一个替代方法。小型肝癌治疗后存活率仍然不理想的主要原因是肝癌容易再发，其次为患者大多合并肝硬化，可能因肝衰竭或食道静脉瘤破裂而死。

整体而言，肝癌之早期发现至少有1/3的病人几乎可达痊愈之效果，1/3可以延长生命，其余1/3可能无实质上的益处。

五、高危险因子及预防：

日常生活上也要避免饮酒过量、滥用药物以及可能被化学致癌物污染的食物，以免加重肝脏的负担。

高危险群包括：

• 1.肝硬化病人。
• 2.一及二等亲中有肝癌家族史者。
• 3.慢性B型、丙型肝炎患者。
• 4.乙型肝炎带原者。

肝癌的现况、成因与危险因子

肝细胞癌，简称肝癌，为台湾最常见的癌症之一，同时全世界各类癌症的发生率和死亡率统计上，肝癌也始终名列前茅。根据统计，每年全世界约有100万人罹患肝癌，50至100万人因肝癌而死亡，以发生地区而言，肝癌较好发于开发中国家，主要集中在东亚和非洲，好发比例男性较女性多，约为4比1。

根据卫生署国民健康局统计，台湾地区肝癌的发生率为每10万人有74.3人罹患肝癌，肝癌更是所有因癌症死亡的首要病因，每年约有3700位患者因罹患肝癌而往生，因此，了解肝癌的现况、成因和危险因子，做为早期诊断和追踪是非常重要的。造成肝癌的原因主要分为二大类：

（1）化学致癌物质

这些物质包括男性荷尔蒙、女性荷尔蒙、酒精、一般环境污染物如四氯化碳、DDT、戴欧辛等等，另外特别一提的是储藏的谷类因被黄曲霉菌污染而产生的黄曲毒素，经长期服用后，亦是造成肝癌的重要原因之一。

（2）肝炎

根据流行病学和动物实验的研究，已确定慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒的感染是形成肝癌最重要的危险因子，毕斯理发现，乙型肝炎阳性带原者，罹患肝癌的机会比阴性者高98倍，同时学者发现在台湾地区肝癌的发生率在一般群众每10万有10-30患者，但是男性乙型肝炎患者则增加至每10万人口有200-812例，若病患不幸发展至肝硬化的阶段，则年发生率增加至1000-5000例，因此如何避免和减少肝炎病毒的感染和治疗肝炎是一个很重要的公共卫生议题。

造成肝癌的原因很复杂，它通常是多种因子共同作用造成的，肝细胞长期暴露于化学致癌物质或被肝炎病毒的感染，增加了肝细胞的基因突变的可能性，随着慢性肝炎持续时间和严重程度的增加，造成肝细胞癌化的机会和比例也增加。由于了解到肝炎病毒、环境污染物如黄曲毒素和酒精为造成肝癌的成因，因此如何避免感染减少食物污染物质，是减少肝癌发生率的根本办法，已被感染者应定期利用肝脏超音波和血中甲型胎儿蛋白检查，以期早期诊断早期治疗。

肝癌的治疗

近10年来，肝细胞癌之治疗，不管是手术或非手术治疗都有显著的进步，虽然手术切除是标准的治疗，但非手术局部治疗之开发及临床经验，目前也已经是大多学者认同的治疗。其治疗方法的选择是根据病患的肝脏功能及肿瘤部位、大小和医院设备及医师熟悉的方法。

治疗前的评估

肝细胞癌患者70-90%倂有肝硬化，不少小型肝细胞癌患者之所以无法治疗即是因为肝功能不佳(肝脏移植除外)。依据肿瘤位置、数目不同，也会有不同治疗之选择。有时需要合并两种以上非手术治疗才能处理所有怀疑的肿瘤，特别是部分患者因影像学检查结果而暂时不敢建议手术切除。再者非手术治疗的进步，目前已经能用治愈性疗法的角度看待，但治疗前的评估也应更趋于严谨，尤其是小型肝癌(小于3公分)。

首先要评估病患，需针对肝脏机能及肿瘤现况做完整评估，肝脏机能检查在血液检查项目一般有血小板及凝血功能，全项肝生化检查(AST、ALT、Bilirubin、Albumin、ALP、rGT)，另外，绿靛基质氯化物(IndocyanineGreen，简称ICG)是一种色素，不经肝脏分解、改造，而由胆管排除，故原始应用在计算肝脏的血流量。一般以判读ICG注射15分钟后的血清浓度百分比(ICGat15min，ICG15)，或其最大排除速率(ICG-Rmax)来评估肝脏的功能。

肝脏剩余功能评估

对于所有肝硬化的病人，都应评估肝脏剩余功能如何。无肝硬化的肝癌患者，正常的肝脏组织会增生，来弥补因肿瘤而受损的部分。然而，肝硬化的病人，肝脏再生的能力降低，一般血清检查中，胆红素、白蛋白及凝血时间等项目，可以分辨少数肝硬化严重的病人。

日本的学者认为对于慢性肝病的病人，肝切除手术应在病人的胆红素低2.0mg/dL，无腹水或腹水已被控制的情况下施行较为安全，并且应以15分钟时ICG的滞留率来决定切除体积及范围。如果血小板少于40,000/mm，则应考虑在肝切除之前，先予以脾脏切除。

影像学检查

• 1.超音波：80%的肝癌可被超音波侦测到，大部分2公分以上的肿瘤可被侦测到，也可用来诊断门脉高压、肝静脉、肝门静脉血栓及侵犯情形。

• 2.电脑断层扫描：1至3公分大的肝细胞癌，有80%可被电脑断层扫描检查到，电脑断层扫描对于淋巴节及腹膜转移的诊断率并不好。电脑断层动脉门脉摄影的诊断率，对于一公分左右大小的肿瘤为94%，对于周围子结节的诊断率为38%。

• 3.磁振摄影：磁振摄影比电脑断层摄影昂贵许多，且需要较长的操作时间，比起电脑断层摄影，磁振摄影对于肿瘤包膜、肿瘤范围及门静脉侵犯的诊断率较高。

• 4.肝动脉血管摄影：不仅可以确定肝脏血管的解剖位置，也可以推测一些电脑断层摄影所无法检查到的高血流性小肿瘤。对于肝门静脉系统有无被肿瘤所侵犯，可经由上肠系膜动脉摄影的静脉期来检查。

肝癌之手术治疗

• 1.肝癌手术之适应症

包括：痊愈及根治；预防肿瘤体积太大压迫；进行性黄疸肝机能失常及剧痛等缓合治疗；出血；预防破裂；功能性肿瘤；诊断需要及哥除部分肿瘤，以利其他非切除式治疗等。

• 2.肝切除之禁忌症

合并内科疾病，像心脏衰竭、心肌缺血、慢性肺病、肾脏衰竭的病人，不适合接受肝切除手术。年龄并不会影响肝切除手术的存活率，也不应因年龄的因素而不做肝切除手术。肝硬化病人对切除手术的耐受度，在临床上最好的指标是Child-Pugh分级。大部分的外科医师同意C级肝硬化的病人极少适合切除手术，除非可保留足够的肝脏剩余功能。

• 3.术后及术前治疗

低血糖及低蛋白常见于大体积肝切除后，通常于术后早期发生，须小心治疗及防范。一般而言，正常肝脏可以忍受80%的肝切除。肝衰竭是肝硬化的肝切除最常见的并发症，故手术以前的肝机能及肝预备能的评估非常重要。肝再生因病人年龄、是否有肝硬化及其严重度不同而异。术后有大量腹水时更须小心，除给予”限盐及限水”治疗以外，必须给予广泛性抗生素。肝硬化合并肝癌的肝切除最常见的并发症是术后肝衰竭及出血，肝硬化会造成肝功能异常、肝预备能及凝血因子不足，勉强肝叶切除，会导致肝衰竭或出血致死。

• 4.肝移植

以肝脏移植治疗肝癌，已逐渐被接受；因为肝硬化合并肝癌的肝切除率较低，手术并发症较高，而且术后又容易复发，故应认真思考肝全切除及肝移植的适应性。如果捐肝来源不成问题，肝全切除及肝移植，应列入外科治疗肝癌的考量，但应依Milan准则：肿瘤小于5公分，肿瘤个数小于3颗，没有大血管侵犯。局部病灶、中度及重度肝机能不全者，应将肝移植列为优先治疗方法。由于台湾社会尸肝来源不多，活体肝移植乃为部分病人所需要，符合准则的病患，接受活体肝移植有非常好之预后。

肝癌之非手术治疗

• 1.局部治疗法

外科手术切除及肝脏移植手术仍是治疗肝细胞癌最重要且最有效的方法，但仍有部分病人不适合或不愿意接受手术治疗，因此必须选择一些较低侵袭性的方法。主要包括经皮酒精注射疗法、微波凝固疗法、射频电热消除疗法(RFA)；此外尚有激光光凝固疗法、醋酸注射、OK-432注射等。

肿瘤数目3个以内较适宜。由于局部治疗，每次肿瘤坏死之组织有限，且需重复施行，因此体积太大或数目太多均不大适宜。在肝机能不良不适宜手术切除或肿瘤位于深处不宜开刀或病人不愿意接受手术治疗时，以往局部治疗是另外一种可替代的治疗方法。

副作用、并发症及禁忌：因为可能有侦测不到之肿瘤存在，无法达到治疗效果。此外，无法控制之腹水、明显出血倾向及严重肝功能异常也不适宜。最近一项酒精注射治疗与手术切除之前瞻性随机对照研究则发现，对于小型肝癌，于治疗后平均追踪37个月，两者治疗效果相当。

• 2.肝动脉栓塞

肝脏营养是由肝动脉及门静脉二条血管供应，两者血流量大约1比3。虽然在微小而分化良好的肝细胞癌肿瘤主要是由门静脉供应营养，但经长大、分化不好的肿瘤组织主要均由肝动脉供应。将营养肝肿瘤的肝动脉或主要血管予以阻塞可以使肿瘤产生缺血性坏死，使肿瘤变小或消失。此外在做栓塞时，大多会加入抗癌化学药剂(如adriamycin、cisplatin)，可以达到较好的效果。目前除了手术切除，栓塞是治疗肝癌之主要选择之一，尤其在肿瘤位置不佳不适合手术切除之病例，可考虑栓塞治疗。

栓塞的禁忌及副作用：肝机能过于不良，或有出血倾向的病人，必要时可输血小板及血浆以减少出血机会。若门静脉主干有肿瘤栓塞则不能施行肝动脉栓塞，以免造成肝衰竭。长期又严谨的追踪研究显示肝动脉栓塞可以延长存活，因此无法手术患者都应考虑肝动脉栓塞之可能性。栓塞后病人大都会有发烧、右上腹痛、恶心或呕吐等副作用，特别是大型肿瘤或多发性肿瘤接受较大范围栓塞。一般在一至二礼拜内会消失。如持续发烧，应考虑是否有续发性细菌感染，甚至于形成肝脓疡，应再仔细检查。

• 3.化学治疗及其他药物治疗

以往肝细胞癌化学治疗效果不佳，尤其对小型肝癌而言可能未见其效果，反而只见其副作用，近年来的努力已有可接受之成绩。目前较偏重于大型或多发行肝癌之尝试，对部分患者有症状缓解及肿瘤缩小之成果，如Gemcitabine、flutamide、cisplatine，被证明为可尝试之治疗。

分子治疗的可行性也有探讨，研究指出肝细胞癌少有HER-2/neu致癌基因之过度表现，因此抗HER-2/neu在肝细胞癌治疗之角色不大。但赛得胶囊治疗肝细胞癌则被认为是有希望的治疗，作用机转是血管增生抑制剂。

• 4.放射线治疗

无法手术切除之肝细胞癌也可以考虑放射线治疗，配合肝动脉栓塞有相当不错的存活率改善。但放射线治疗有可能增加肝内或肝外之肿瘤转移，因此放射线治疗成功后需考量新病灶之出现及治疗。

结语

在众多治疗方式中要如何选择是很难有共通的原则，但是非手术治疗仍然有些原则可以遵循。在评估肝机能及肿瘤状态适合治疗后可以考虑以下条件：

• 1.肿瘤数目大于3，应以肝动脉栓塞为优先考虑
• 2.若有腹水或出血倾向，原则上避免超音波引导局部治疗
• 3.接近肝脏表面肿瘤有尽量避免超音波引导局部治疗
• 4.若肿瘤无法以超音波检出则无法利用超音波引导局部治疗
• 5.若门静脉主干有肿瘤栓塞则表示肝细胞癌已经扩散，应考虑全身性疗法
• 6.若已经有远处转移应考虑全身性疗法