癌症治疗的新曙光

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针对各类型的肿瘤干细胞，找出抑制及歼灭的方法，可开启癌症治疗的新契机。

细胞突变增生而致癌

癌就是恶性肿瘤，形成的主因是细胞内多种基因发生突变，导致不正常的快速增殖。癌细胞除了生长失控外，还会入侵周围正常的组织，经由循环系统或淋巴组织转移到其他器官。依据癌症位置、恶性程度、发展程度和病人的身体状态，癌症可透过手术切除、化疗、放射治疗、免疫治疗、单株抗体治疗，以及其他方式加以医治。

人体后天的免疫系统可分成体液免疫（借由Ｂ细胞产生抗体来达到保护效果）和细胞免疫，胞毒性Ｔ细胞及自然杀手细胞都在细胞免疫作用中扮演重要的角色。胞毒性Ｔ细胞可辨识目标细胞并把它摧毁。自然杀手细胞分化自骨髓淋巴干细胞，是人体对抗癌症侵袭的第一道防线，主要分布在周边血液和脾脏，少数在淋巴结和其他组织中。自然杀手细胞只需辨识出肿瘤细胞表面的特异分子，就可把它消灭。有研究指出，自然杀手细胞的活性与癌症的复发、转移及癌症病患的存活有密切的关联。

传统的癌症治疗，主要是抑制快速增殖癌细胞的生长与引发其凋亡。细胞凋亡是细胞的一种基本生理现象，在多细胞生物的发育过程中和个体存活时，扮演去除不需要的或异常细胞的角色。在凋亡过程中，细胞会缩小，其 DNA 被核酸内切酶降解成含 180 ~ 200 个碱基的片段，最后裂解成多个凋亡小体被周遭的细胞或吞噬细胞吸收。

然而癌细胞是异源性，恶性度较高的往往在化学药物及放射线治疗后仍能存活，或是躲过免疫系统中胞毒性Ｔ细胞及自然杀手细胞的侦测，导致癌症在治疗后经常出现复发的情形。

致癌的元凶

近年来，在了解癌症难以治愈的原因上有了突破性的发展，科学家在包括血癌、乳癌、脑癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大肠直肠癌、口腔癌等不同的癌组织内，发现了“肿瘤干细胞”的存在。肿瘤干细胞与正常干细胞有许多相似之处，例如自我更新与分化的能力，而肿瘤干细胞很可能源自于发生多种突变的正常干细胞。

肿瘤干细胞一方面因其增殖速率极为缓慢，甚至处于停止分裂的状态，另一方面因其 ABC 运输蛋白的表现量远超过一般的肿瘤细胞，因此不易被化疗药物或放射线杀死。肿瘤干细胞不但是癌症在治疗后复发并丧失对原本有效药物反应的主因，也很可能是癌症恶性转移的元凶。

ABC 运输蛋白是一大群借由 ATP 水解提供能量的运输蛋白，最早发现于大肠杆菌的双层膜的内膜，目前在包括人在内的物种中已找到超过 100 种，其中又以造成多种癌症化疗失败的多重抗药性的 P−糖蛋白最著名。P−糖蛋白能和多种抗癌药物结合，透过 ATP（腺嘌呤核苷三磷酸）水解提供能量，把药物从细胞内排出，而降低其胞内浓度，减弱甚或抑制其毒杀作用。P−糖蛋白表现量高的癌症患者通常预后较差，如低缓解率、高复发率、短存活期等。

肿瘤干细胞的另一特征是它在实验动物体内有极佳的致癌力，以大肠直肠癌细胞的异种移植为例，在免疫缺乏的小鼠体内，只需移植 500 颗干细胞就可形成肿瘤。若是一般癌细胞，即使移植百万个以上也不会产生肿瘤。这说明了只有消灭肿瘤干细胞，癌症才有治愈的机会。因此找出这类细胞与一般癌细胞及正常干细胞间的差别，并针对这些特性发展歼灭肿瘤干细胞的策略，是目前癌症研究的重要课题之一。

治疗的新曙光

事实上，近来的一些研究成果显示，选择性地抑制肿瘤干细胞的生长甚至歼灭它，并非“不可能的任务”。

三号介白素受器与 CD33 分子：三号介白素受器又名 CD123，主要表现在血液干细胞和前驱细胞上，负责调控细胞的生长与分化。由于 CD123 在约 80％ 的急性骨髓性白血病患者的癌细胞中有过量的表现，因此目前当作治疗的标的之一。CD33 分子则主要表现在单核球、前骨髓性白血球，以及未分化的白血病和急性骨髓性白血病中。有科学家便针对急性骨髓性白血病的肿瘤干细胞膜上特异的三号介白素受器与 CD33 分子，设计了高选择性毒杀这些细胞的药物。

转录因子 NF−ｋB 和磷脂酰肌醇３—激酶：转录因子 NF−kB 几乎存在于所有的动物细胞内，它在个体因感染所引发的免疫反应上扮演重要的调控角色，因此 NF−kB 的失控可能导致癌症、发炎、免疫相关疾病等的发生。磷脂酰肌醇３—激酶则能制造类脂产物等二级讯息，和胞内的多种蛋白结合后能使其活化，进而调节细胞的增殖、分化、存活、移行等功能。由于 NF−kB 与磷脂酰肌醇３—激酶的讯息传导在肿瘤干细胞内有异常活化的现象，因此也有研究人员利用现有的 NF−kB 与磷脂酰肌醇３—激酶抑制剂减缓其生长。

mTOR：mTOR 分子是一种激酶，负责调节细胞增生讯号的传递。当 mTOR 被上游（例如生长因子与其细胞表面受器结合）的讯息活化后，可启动下游讯息的传递，促使细胞分化或增生。当这种调节机制失控时，会导致细胞不正常的增生及分化不全而形成肿瘤，因此 mTOR 成为发展新型抗癌药物的标靶。

抑制磷脂酰肌醇３—激酶下游的 mTOR，也发现能增加抗癌药物 etoposide 毒杀癌细胞的效果。Etoposide 是由曼陀罗草分离出来的化合物，目前用来治疗包括小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤、睾丸癌（生殖细胞癌），急性白血病、淋巴癌等肿瘤。它的作用机转是经由抑制第二型 DNA 拓朴酶，破坏 DNA 的双股螺旋结构，而抑制癌细胞的增生。

查核点激酶：查核点激酶具有磷酸化蛋白质的功能，负责细胞分裂周期中在 S 与 G2/M 期查核点的监控。当 DNA 受损时，一号查核点激酶会被活化，造成细胞周期停滞，提供受损 DNA 修复的机会。若 DNA 受损太严重无法修复时，该激酶会引发细胞凋亡，以维持胞内基因体的完整和稳定。肿瘤细胞内的一号查核点激酶若发生缺失，对于造成 DNA 损伤的抗癌药物的敏感性会增加，因此较易被该类药物毒杀。

表现 CD133 分子（是一正常及多种肿瘤干细胞的特异性标帜）的神经胶母细胞瘤干细胞，由于其内部因 DNA 受损而被活化的查核点激酶活性较高，因此其修复受损 DNA 的能力较佳，对放射治疗也较具抵抗力，但这种抵抗力会因该细胞受到一号和二号查核点激酶抑制剂的处理而降低。

骨成形蛋白：骨成形蛋白是一群能够诱导骨骼和软骨生成的细胞激素，它能与细胞表面特殊的受器结合，诱导下游一连串的讯息传递。除了骨骼和软骨之外，它也会影响胚胎时期心脏和神经系统的发育。科学家发现骨成形蛋白可促进 CD133 阳性的 GBM（多形性胶原母细胞瘤）干细胞的体外分化，并降低其在实验动物体内形成肿瘤的能力。

Notch 讯息传导：Notch 的讯息传导，对包括表皮、神经、血液、肌肉等多种组织的命运有举足轻重的影响，若发生异常会导致个体严重的发育缺陷及病变。

近来科学家发现 Notch 讯息传导的抑制剂，不但能借由减少 CD133 阳性的神经管胚细胞瘤干细胞的数量，阻止其在实验动物体内形成肿瘤，还会引发更剧烈的 nestin 阳性细胞的凋亡。nestin 是一中间丝蛋白质，会表现在发育和新生组织中、分裂的前驱细胞和神经上皮的前驱细胞里。近来发现 nestin 会在某些肿瘤中出现，也有文献指出 nestin 会在大肠直肠癌的新生血管内皮细胞上表现，而且其表现量与神经胶母细胞瘤的恶性度呈正相关性。

由于上述的策略似乎对正常干细胞的生长与存活并未造成影响，因此值得进行更深入的研究，以早日发展出治愈癌症的方法！