小儿原发性肾病综合征

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肾病综合症(nephroticsyndrome,NS)是一种常见的儿科肾脏疾病,是由于多种病因造成肾小球基底膜通透性增高,大量蛋白从尿中丢失的临床综合征。主要特点是大量蛋白尿,低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症。根据其临床表现分为单纯性肾病,肾炎性肾病和先天性肾病三种类型。在5岁以下小儿,肾病综合征的病理型别多为微小病变型,而年长儿的病理类型以非微小病变型(包括系膜增生性肾炎、局灶节段性硬化等)居多。

小儿原发性肾病综合征是由什么原因引起的?

尚未阐明,微小病变可能与T细胞免疫功能紊乱有关,膜性肾病和膜性增殖性肾炎可能与免疫复合物形成有关,

小儿原发性肾病综合征可呈多种病理类型的改变,但以病变占大多数,各种改变所占比率报道不一,可因患者年龄,患者来源(即属非选择病例或诊治困难的转诊病例),及肾穿刺指征等因素而异(表1,2),

表1不同年龄肾病综合征的病理类型(%)

小儿

成人

微小病变

76

20

膜性肾病

7

40

局灶节段硬化

8

15

系膜增殖

4

7

淀粉样病

0

10

其他

5

8

表2不同来源肾病综合征患儿的病理类型(%)

非选择病例(521例)

转诊病例(512例)

微小病变

76.4

41.0

膜性肾病

6.9

17.0

局灶节段硬化

7.5

16.0

系膜增殖

2.3

12.0

淀粉样病

1.5

9.0

其他

5.4

5.0

由上看出小儿与成人不同,小儿以微小病变为主,此外病人来源不同其结果亦异,在非选择病例中以微小病变为主(76.4%),但转诊病例中由于多系皮质激素耐药或多次反复的难治病例,故微小病变所占比重下降,而非微小病变者增多,据我国儿科材料,以系膜增殖多见,如我国上海医科大学儿科医院报告小儿肾病综合征72例能活检结果,系膜增殖病变最多见(31.9%),其次为微小病变(26.3%),其他各地报道也约略相似,


小儿原发性肾病综合征有哪些表现及如何诊断?

诊断肾病综合征主要根据临床表现,凡有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量>0.1g/kg,或>3.5g/kg),高度水肿,高胆固醇血症(>5.7mmol/L,1610.6kPa(120/80mmHg),学龄>17.3/12kPa(130/90mmHg),属肾炎性肾病,对激素耐药(足量激素8周无效或有部分效应),频繁复发或反复(关年≥2次,1年≥3次者)及激素依赖的肾病,称为难治性肾病,难治性肾病是肾活检指征之一,可明确其病理分型,肾脏病变严重程度以指导治疗,有高凝状态的患儿凝血酶原时间缩短,血浆纤维蛋白原水平升高,血小板计数高于正常,激素治疗过程中,如实然出现腰痛伴血尿,血压升高,水肿加重或肾功恶化,提示肾静脉血栓形成,此外,对原发病的分析有助治疗,其中大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断的必备条件,

发病年龄和性别,以学龄前为发病高峰,单纯性发病年龄偏小,紧腅性偏长,男比妇女多,男:女约为1.5~3.7∶1,

水肿是最常见的临床表现,常最早为家长所发现,始自眼睑,颜面,渐及四肢全身,水肿为可凹性,尚可出现浆膜腔积液如胸水,腹水,男孩常有显著阴囊水肿,体重可增30%~50%,严重水肿患儿于大腿和上臂内侧及腹壁皮肤可见皮肤白纹或紫纹,水肿严重程度通常与预后无关,水肿的同时常有尿量减少,

除水肿外,患儿可因长期蛋白质丢失出现蛋白质营养不良,表现为面色苍白,皮肤干燥,毛发干枯萎黄,指趾甲出现白色横纹,耳壳及鼻软骨薄弱,患儿精神萎靡,倦怠无力,食欲减退,有时腹泻,可能与肠粘膜水肿和或伴感染有关,病期久或反复发作作者发育落后,肾炎性患儿可有血压增高和血尿,


小儿原发性肾病综合征应该做哪些检查?

1,尿常规尿蛋白明显增多,定性≥(+++),24小时尿蛋白定量≥0.1g/kg,尿沉渣镜检可见透明管型及少数颗粒管型,肾炎性患儿还可见红细胞,且易见到肾上皮细胞及细胞管型,尿蛋白减少或消失是病情好转的标志,

2,血浆蛋白血浆总蛋白低于正常,白蛋白下降更明显,常<25~30g/L,有时低于10g/L,并有白蛋白,球蛋白比例代倒置,球蛋白中α2,β-球蛋白和纤维蛋白原增高,γ-球蛋白下降,IgG和IgA水平降低,IgE和IgM有时升高,血沉增快,

3,血清胆固醇多明显增高,其他脂类如三酸甘油脂,磷脂等也可增高,由于脂类增高血清可呈乳白色,


小儿原发性肾病综合征应该如何治疗?

采用以肾上腺皮质激素为主的中西医综合治疗,治疗包括控制水肿,维持水电解质平衡,供给适量的营养,预防和控制伴随感染,正确使用肾上腺皮质激素,反复发作或对激素耐药者配合应用免疫抑制药,中药目前以健脾补肾,配合控制西药副作用为主要治则,

1,一般治疗

(1)休息和生活制度:除高度水肿,并发感染者外,一般不需绝对卧床,病情缓解后活动量逐渐增加,缓解3~6月后可逐渐参加学习,但宜避免过劳,

(2)饮食:低盐食,水肿严重和血压高得忌盐,高度水肿和/或少尿患儿应适当限制水量,但大量利尿或腹泻,呕吐失盐时,须适当补充盐和水分,

2,对症治疗一般应用激素后7~14天内多数患儿开始利尿消肿,故可不用利尿剂;但高度水肿,合并皮肤感染,高血压,激素不敏感者常需用利尿剂,

3,肾上腺皮质激素(下称激素)治疗庆用激素尽管有某些副作用,且尚未解决复发问题,但临床实践证明激素仍是目前能诱导蛋白悄消失的有效药物,并作为肾病治疗的首选药,其作用机制尚未阐明,可能与:①免疫抑制作用;②改善肾小球滤过膜的通盘性,减少尿蛋白滤出;③利尿作用(通过对肾小球滤过率及肾小管的影响)有关,

用药原则为;①药物的选择以生物半衰期12~36小时的中效制剂为宜,如沷尼松,除能较快诱导缓解外,也适用于竡时的隔日疗法,②开始治疗时应足量,分次服用,心快诱导尿蛋白阴转;③尿蛋白阴转后的维持治疗阶段以隔日晨顿服为宜,因肾上腺分泌皮质醇呈晨高夜低的昼夜波动规律,隔日晨顿服法视丘-垂体-肾上腺轴(HIP)的抑制作用是最小;④维持治疗不宜过短,应待病情稳定再停药,以减少复发,且尿蛋白出现反复时也易使之缓解,

(1)初治方案:有两类:①中长程疗法:国内较多采用,沷尼松每日2mg/dk(总量不超过60mg),分3次口服,若4周内尿蛋白转阴,则转阴后至少巩固2周开始减量,改为隔阴,则转阴后至少巩固2周开始减量,改为隔阴日2mg/kg晨顿服,继用4周,以后每2~4周减2.5~5mg,直至停药,疗程6个月(中程疗法),若治疗4周内尿蛋白未阴转,可继服至转阴后2周,一般用药8周,最长不超过12周,然后改隔日2mg/kg,继用4周,减量方法同上,疗程9~12个月(长程疗法),②短程治疗:欧美等国多采用此法,开始时每日60mg/m2(总量不超过60~80mg),分次服用,疗程4周,然后隔日40mg/m2,再服4周停用,近年也有应用12周或再略长的倾向,

(2)复发病例:处长隔日服药的时间,即给予中长程治疗,复发2次以上可考虑加用免疫抑制剂,

(3)对激素依赖病例:须参考用药及反复的病史,摸索能维持缓解的隔日剂量,长期维持,至少半年,以后再试减量,一般认为沷尼松隔日1.4mg/kg,无激素霉副作用,也呆加用免疫抑制剂,

(4)对激素耐药者:处长隔日用药时间和/或加用免疫抑制剂,可使部分病例达到缓解或部分缓解,并可能延缓肾功能减退的过程,此类多属非微小病变型,故最好行肾穿检查,以明确其病理类型,决定治疗方案,出现激素耐药时还应注意有无其他因素影响,例如是否存在并发感染,肾小管间质改变,肾静脉血栓形成;或同时并用了影响激素疗效的药物如苯妥英钠或利福平等,

(5)甲基强的松龙静脉冲击治疗:大剂量静脉给药具有更强有力的免疫抑制和抗炎作用,能较快诱导尿蛋白阴转,本法虽可用于初治者,但我国多用于难治性肾病,即用于激素耐药或需较大剂量维持,且激素副作用明显者,剂量为15~30mg/kg(总量不多于100mg),以5~10%葡萄糖100~200ml稀释后静滴1~2时,每日或隔日1次,3次为1疗程,必要时1周后重复,冲击后48时,继以激素隔日口服,其副作用为静滴中偶有面红震颤,恶心,味觉改变,还可致一过性高凝状态及高血压,心律紊乱,消化道溃疡出血,

(6)激素治疗的疗效观察:

1)近期疗效:患儿对激素是否敏感与其类型有关,据我国临床分型资料,单纯性病例78.9%呈完全效应;而肾炎型者为34.3%,在病理组织类型方面,据国际小儿肾脏病研究组(ISKDC)报告,471例小儿原发肾病综合征呈现激素效应者368例(78.1%),其中出现激素效应的病例,微小病变者93.1%,局灶节段硬化29.7%,系膜增生者55.6%,膜增殖肾炎者仅6.9%,北京医科大学一院儿科治疗123例,8周时激素效应者96例(78%),与ISKDC的结果一致,

2)远期疗效:对激素治疗敏感却易复发是一常见现象,国外报道仅23%的病例于初治缓解后不再复发,初治时的疗程在一事实上程度上似与复发有关,国外报道经4周,8周,12周疗程治疗后,于12个月内的复发率分别为81%,61%和36%,北京医科大学一院儿科对经中长程治疗的80例呈激素效应者进行2年随访在6个月时未复发者32例(40%),非勤复发者38例(47.5%),勤复发者19例(23.7%),复发病例中80%发生于2年内,有些患儿在缓解多年后仍可复发,初治半年内如多次复发或反复可预测其为勤复发病例,勤复发病例病情长期处于活动状态,甚至少数出现不同程度的肾功能不全;又由于长期连续使用激素,常出现激素副作用,勤复发病例中20%病程可长达10~15年以上,但其活动性呈随病程而逐渐减弱的趋势,一般对激素敏感者,虽经多次复发其敏感性仍不变,少数可由对激素敏感转为对激素耐药,

复发病例可延长间歇治疗的疗程至1~数年,复发1~2次以上者可加用免疫抑剂,

如前述耐药者多为非微小病变,近年用长疗程隔日顿服法治疗膜增殖肾炎,膜性肾病,局灶节段性硬化和耐药的微小病变患儿,给予沷尼松1.5~2.0mg/kg隔日晨顿服,疗程1/2~3年,渐减至0.5~1.0mg/kg隔日晨顿服,持续3~5年,病情也可有不同程度好转,达到缓解或部分缓解且保持肾功能良好,

(7)激素治疗的副作用和并发症:有两类,

1)是由长期超生理剂量报用激素对机体的影响:如脂肪代谢紊乱,表现为肥胖,体脂分布异常,库兴貌;因蛋白质分解代谢加强出现氮负平衡,肌肉萎缩无力,伤口愈合不良;糖代谢紊乱可引起高血糖和糖尿;因水电解质紊乱,发生水钠潴留,高血压;钙磷代谢紊乱发生高尿钙,及骨质稀疏,胃肠道可发生消化性溃疡,甚至穿孔,神经精神方面有欣快感,兴奋,失眠,严重时发生精神病,癫痫发作,由于抑制抗体形成易发生感染或隐性感染灶(如结核病)的活动和播散,长期用药还可发生白内障,股骨头无菌坏死,小儿于生长期中其生长尤其是身高可受影响,

2)另一类是激素引起的急性肾上腺皮质功能不全和戒断综合征:大量外源性皮质激素反馈抑制视丘-垂体-肾上腺系统,使肾上腺皮质分泌减少,功能减退,甚至腺体萎缩,如突然停药或遇感染,手术等应激状态,肾上腺皮质分泌乃相对或绝对不足,即可出现急性肾上腺皮质功能不全症状,表现为恶心,哎呀,腹痛休克前期乃至休克

4,免疫抑制剂治疗适应证为:难治性肾病和/或激素副作用严重者,可加用或换用免疫抑制剂,

(1)环磷酰胺:可减少复发延长缓解期;激素部分敏感者加用后可诱导至完全缓解;激素耐药者应用后有时能改善患儿对激素的效应,剂量为2~2.5mg/(kg·d),疗程8~12周,总剂量200~250mg/kg,1年禁忌反复应用,副作用:近期可有胃肠道反应,肝功能损害,脱发,骨髓抑制,出血性膀胱炎和对细菌病毒的易感性增高,远期对性腺的影响近年受到重视,青春期或青春前期男孩应用此药后可影响睾丸生精功能,引起不育症,性腺损伤和用药剂量相关,故应用时应掌握适应证及剂量,

(2)苯丁酸氮芥:能减少激素敏感者的复发,常用量每日0.2mg/kg,疗程6~8周,总剂量不超过10mg/kg,副作用与环磷酰胺相似,对性腺也有一定的损伤,还有报告发生白血病及实体瘤者,

(3)盐酸氮芥:隔日快速静点或缓慢静脉推注:10~20次为一疗程,小剂量开始,第1次用1~2mg,后可渐增,直至0.1mg/kg,副作用为胃肠道症状,可于用药前先给镇静剂以预防,此外局部可致静脉炎,因此应选用较粗大静脉给药,

(4)环孢毒素A:本药能特异抑制辅助T细胞和细胞毒T细胞的活化和增殖,不影响B细胞和粒细胞,剂量每日6~8mg/kg,常需监测血浓度以调整剂量,疗程8周,其对于肾病综合征的疗效可概括为激素效应者,本剂也多有效,对此类患者当激素毒副作用大时,可换用本药,但停药仍有可能复发,再用仍有效;对激素耐药者,如尽早应用,部分病例可缓解,其毒副作用中以肾毒性作用最明显,急性肾毒性作用表现为肾前性氮质血症,一般为可逆性改变,与剂量相关,慢性肾毒性作用时则有肾组织结构的改变,表现为间质和小管病变,临床上有高血压,高尿酸血症,钠潴留,高血钾,肌酐清除率下降,降肾毒性外还可致多毛,牙龈增生及低血镁等,

(5)雷公藤多甙:为卫茅科植物雷公藤根部提取物,有免疫抑制作用,剂量每日1mg/kg,最大每日30mg分3次服,疗程3个月,副作用为白细胞减少,胃肠道反应,皮肤色素沉着,也可能影响性腺功能(女性表现为月经紊乱,闭经,男性精子活力或数量减低),

5,其他治疗

(1)抗凝剂的应用:肾病综合征时常呈高凝状态,故近年有人主张应加用抗凝或抗血小板聚集剂,如肝素,潘生丁,活血化瘀中药丹参等,

(2)左旋咪唑:是免疫调节剂,一般用于激素的辅助治疗,特别是常伴感染的勤复发或激素依赖病例,剂量为2.5mg/kg,隔日用药,用后可减少并发的呼吸道感染,并使激素依赖者的激素用量减少,

(3)巯甲丙脯酸:为血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂,近年有人认为可改善肾小球血液动力学状态而使尿蛋白排出减少,可用于激素辅助治疗,尤伴高血压者,

6,中医药治疗除通过辩证治疗水肿外,并可治疗激素,免疫抑制剂引起的副作用,水肿,尿少可用车前草,金钱草,萹蓄,玉米须,有血瘀症状者加用丹参,川芎,当归,益母草,泽兰叶,对脾气不足肾虚不固者给予健脾固肾如黄芪,党参,茯苓,白术,山药,补骨脂,仙灵脾,莬丝子,枸杞子,激素诱导过程中如有舌质红,脉脉弦,面红兴奋给予滋阴降炎药,基本方为知母,无参,生地,丹皮,泽泻,生甘草,黄柏,龙胆草,激素减量过程中如现出气虚,肾虚则加益气补肾药,基本方为黄芪,炙甘草,莬丝子,五味子,阳虚加补骨脂,仙灵脾,阴虚加女贞子,旱莲草,另服六味地黄丸,用免疫抑制剂过程中血白细胞计数下降,可给益气补血药,如黄精,当归,鸡血藤,益母草,仙鹤草等,